随着乳腺癌患者的生存期明显延长，出现脑转移的概率也在增加。乳腺癌脑转移发生率基于人群估算的脑转移发生率为5.1%，在早期乳腺癌女性中脑转移发生比例则较低，基于大规模长期随访IBCSG研究，10年CNS复发率为5.2%，CNS作为首个复发部位的发生率为1.3%。而在转移性乳腺癌女性中，基于病例系列研究，脑转移的发生率约为10%~16%，但是基于尸检系列报告，脑转移发生率则提高到20%~30%。HER-2阳性乳腺癌脑转移的发生率高于HER-2阴性乳腺癌脑转移的发生率。
乳腺癌患者出现脑转移多提示预后不良，但是脑转移患者的死因不仅由于神经系统症状导致，还包括了全身疾病的进展，所以局部治疗联合全身治疗既可提高颅内肿瘤的控制率还能改善全身症状。因此探索新的更有效的治疗手段成为临床的研究热点。
目前手术、立体定向放射外科学（stereotactic radiosurgergy，SRS）、全脑放射治疗（whole-brain radiotherapy，WBRT）为脑转移的一线治疗方法，随着综合治疗的发展，化疗、靶向治疗也取得了一些可喜的进步。本文就乳腺癌脑转移的治疗作一综述。
一、HER-2阳性乳腺癌脑转移现有治疗方法
1、全脑放疗：全脑放疗目前是最常用的治疗方法，通常剂量为300cGy/f×10f；完全缓解（CR） /部分缓解（PR）率可达60%。WBRT作为脑转移患者的初始治疗手段已有50多年的历史。目前WBRT仍是治疗脑转移患者的一个重要手段，因为WBRT不仅能缓解75%~85%乳腺癌脑转移患者的神经系统症状，还提高了患者的中位生存期。未经正规治疗的脑转移患者的自然生存期一般为1~2个月，而WBRT可将乳腺癌脑转移患者的中位生存期提高至4~6个月。
（1）WBRT的适应证：WBRT适用于颅内多发肿瘤、瘤体直径<75px、肿瘤位于不适合手术或 SRS治疗以及一般状况尚可的患者。
（2）WBRT的不良反应：尽管WBRT治疗乳腺癌脑转移能有效缓解患者症状，提高生活质量，延长患者生存期，但其并发症较多，包括急性和迟发性不良反应。包括恶心、呕吐、脱发、失聪、急性或亚急性皮肤反应、嗜睡，大多数急性不良反应都可在治疗结束后消失。
2、手术治疗：适用于浅表的转移病灶、病灶多为1~2个、KPS 评分较高、无脑外转移灶及一般状况好的脑转移患者。手术治疗单发的乳腺癌脑转移患者的中位生存期可长达12个月，这也与手术患者的一般状态较好有关。但是遗憾的是，临床上仅有不超过三分之一的患者适合手术治疗。
3、立体定向放射：外科乳腺癌脑转移患者的局部治疗，除WBRT外还可选择SRS治疗。SRS因其高精确度、微创性等特点，目前已广泛应用于脑转移瘤的治疗。可处理那些通过常规外科手术无法处理的病变，例如位于大脑深层或功能区的病变。SRS适用于颅内病灶少于3个、不超过75px的转移灶和局部控制率达80%以上。
4、化疗：在乳腺癌脑转移治疗上不常用，因为难以找到有效的化疗方案，许多药物无法通过血脑屏障而发挥较好的抗肿瘤效应。但近年来也有一些化疗药物用于乳腺癌脑转移的临床应用。
（1）Temozolamide（替莫唑胺）：替莫唑胺是近年研发的新药，它是一种口服烷化剂，可以通过血脑屏障，具有抗中枢神经系统恶性肿瘤作用，所以其在脑转移瘤治疗中的应用备受关注。Siena 等研究发现替莫唑胺单药治疗63例脑转移患者（来源于黑色素瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌）的总有效率（包括部分有效及稳定状态） 分别为40%、24%、19%。但也有研究报道替莫唑胺单药治疗乳腺癌脑转移并无明显的有效率。还有部分学者认为替莫唑胺为放疗增敏剂，在一项52例脑转移患者的Ⅱ期随机临床研究中，5例来源于乳腺癌，分别接受单纯放疗或放疗联合替莫唑胺治疗，放疗联合替莫唑胺治疗明显提高了客观有效率。因此，替莫唑胺对乳腺癌脑转移的治疗作用仍需大样本的随机临床研究证实。
（2）卡培他滨：卡培他滨作为复发转移乳腺癌的一线化疗药物，在转移性乳腺癌中无论是单药还是联合其他化疗药物都有较好的抗肿瘤效应。卡培他滨能否通过人的血脑屏障目前还不清楚，但在动物实验的药代动力学研究中显示卡培他滨及其代谢产物可以少量通过血脑屏障，此外有一个小样本的关于卡培他滨在乳腺癌脑转移患者的临床研究，也显示在乳腺癌脑转移患者可能有一定的临床应用价值。
（3）动脉内灌注卡铂：转移性脑肿瘤包膜完整且为非浸润性生长，而且CT和MRI显像表明强化的脑转移灶存在丰富的动脉血液供应和血管肿瘤屏障损伤。因此，经肿瘤局部动脉血管给药更利于转移性肿瘤细胞对化疗药物的暴露。药理学研究显示，经动脉给药能使瘤体内的药物浓度比静脉给药至少增加3~5.5倍。一项关于动脉内灌注卡铂（CBP 200mg/min，连用2 天）和替莫唑胺（150mg/min，连用5 天） 的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，每4周1次，治疗复发或有症状的残余MBT患者。目前此研究的Ⅰ期临床研究已经完成，显示此方案的耐受性良好，主要表现为血液学毒性，经MRI检查随访发现有达PR和SD的病例。
此外，最近有报道采用大剂量甲氨蝶呤治疗伴软脑膜疾病患者的缓解率可达26%，值得临床进一步探索。
二、分子靶向治疗
随着肿瘤分子生物学的研究进展，分子靶向治疗乳腺癌脑转移也成为目前研究的热点。
1、曲妥珠单抗
尽管目前没有证据表明曲妥珠单抗能够透过血脑屏障，但是运用曲妥珠单抗（抗HER-2治疗）可以延缓脑转移发生。有一项研究对1458例临床Ⅰ~Ⅲ期浸润型乳腺癌患者随访分析，数据结果表明：HER-2阴性、HER-2阳性未接受赫赛汀辅助治疗和HER-2阳性接受赫赛汀辅助治疗患者，发生脑转移事件的中位时间分别为19.8个月、10.3个月和20.3个月。结论为赫赛汀辅助治疗可显著延缓脑转移的发生，该治疗组患者出现脑转移的间隔时间与HER-2阴性患者基本相同。此外，放疗能够增加曲妥珠单抗在脑脊液中的浓度，在放疗的同时配合曲妥珠单抗治疗可以增加脑转移治疗的疗效。
临床前研究表明，某些药物可以增加血脑屏障对曲妥珠单抗的通透性，生理盐水治疗小鼠（57天）、赫赛汀单药治疗小鼠（59天）以及vardenafil单药治疗小鼠（50天）相比，赫赛汀+vardenafil处理小鼠的平均生存时间显著较长（72 天），赫赛汀+ vardenafil组的生存较赫赛汀单药组延长了大约20%。而MRI引导聚焦超声开放血脑屏障靶向曲妥珠单抗给药也是增加脑脊液中的浓度的一种方法。近年来也有一些小样本的临床研究报道曲妥珠单抗鞘内注射可以用来治疗HER-2阳性MBC软脑膜癌病，值得临床进一步推广。
2、拉帕替尼（lapatinib）
拉帕替尼是一个以Her-1和Her-2为靶点的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，它可以通过血脑屏障。在一项最新的多中心研究中，初步分析了104例HER-2（+）乳腺癌脑转移患者，既往接受曲妥珠单抗治疗和放疗失败后应用拉帕替尼治疗。其中8例患者达到部分缓解，颅内病灶缩小；还有17例患者在治疗后颅内病灶体积较前有所变化，平均缩小20%。
一项发表在Lancet Oncol关于拉帕替尼联合卡培他滨在既往未经治疗的HER-2阳性脑转移乳腺癌患者的疗效。本研究为单队列Ⅱ期开放式、多中心临床研究，符合入组条件的患者为：①存在脑转移的HER-2-阳性乳腺癌患者；②既往没有接受过全脑放射、卡培他滨和拉帕替尼治疗。每个疗程为21天，方案为每日口服1250mg拉帕替尼，并且在疗程第1天至第14天按2000mg/m2的剂量口服卡培他滨。研究者入组了45例患者，99%的患者可评价治疗有效性，患者的中位随访时间为21.2个月。29例患者存在客观中枢神经系统治疗反应，所有的患者都为部分反应。研究结果表明，拉帕替尼和卡培他滨对HER-2阳性脑转移乳腺癌患者有效。但是还需要进行Ⅲ期临床研究进一步证实。
3、HER-2阳性乳腺癌脑转移其他靶向药物研究进展
阿法替尼的Ⅱ期研究显示，阿法替尼治疗经曲妥珠单抗治疗失败后的HER-2+MBC患者具有初步活性，一项比较阿法替尼与阿法替尼联合长春瑞滨治疗HER-2过表达MBC脑转移患者的Ⅱ期研究正在进行中。Neratinib的一项Ⅱ期开放性单臂研究也正在HER-2过表达乳腺癌脑转移患者中进行。
三、结语
脑转移发生在30%~50%的转移性HER-2阳性的乳腺癌患者中。在弥漫性脑转移的患者中，治疗基于WBRT，目前可供选择的系统性治疗方案很少。
来源：药品资讯网信息中心
