进入21世纪后，随着肺癌驱动基因研究的逐步深入，肺癌靶向治疗已取得较大进展。根据分子标志筛选特定的疾病人群，应用阻断此标志的化合物来抑制肿瘤生长已成为治疗肺癌的新思路。我们处于肺癌靶标检测和靶向治疗如火如荼的时代，通过开发靶向抑制癌症特异突变基因的药物，近年来有明确驱动基因并接受响应靶向治疗的转移性非小细胞肺癌NSCLC的中位生存已达3.5年。目前已知的具有显著分子特征的标志有表皮生长因子受体EGFR突变、间变性淋巴瘤激酶ALK突变和ROS1突变等。然而发现新的可利用的驱动基因一直是研究的热点。本文主要结合2013年美国ASCO年会对NSCLC新兴靶标检测和治疗策略治疗的进展作一简单简介。
一、EGFR-TKI一线治疗
Afatinib为不可逆ErbB家族阻断剂，可以阻断EGFRErbB1、HER2ErbB2及ErbB4信号传导。LUX-Lung3试验已经明确，EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌NSCLC一线afatinib治疗疗效优于培美曲塞+顺铂DDP。2013ASCO年会报告来自中国的LUX-Lung6的研究结果，该项随机对照Ⅲ期临床试验入组目前最大样本量EGFR突变阳性肺腺癌患者364例，比较一线afatinib试验组和吉西他滨+卡铂GC，对照组的疗效。其中试验组242例，对照组122例。试验结果表明试验组主要终点无进展生存PFS显著延长11.0个月对5.6个月，HR=0.28，P=0.0001，所有亚组分析均为阳性，试验组客观有效率ORR，66.9%对23.0%，P=0.0001和疾病控制率DCR，92.6%对76.2%，P=0.0001均有显著差异。基于43%事件的总生存OS分析显示，两组无显著差异HR=0.95，P=0.7593。患者对afatinib治疗耐受性良好。这也再一次证明EGFR突变阳性晚期NSCLC进行一线EGFR-TKI疗效较优。
二、EGFR-TKI二线治疗
目前，厄洛替尼和多西他赛为晚期NSCLC二线标准治疗，但由于BR21研究是将二线厄洛替尼与最佳支持治疗进行对比，因此日本学者在DELTA研究中直接比较了二线标准治疗厄洛替尼和多西他赛治疗晚期NSCLC，其中150例入组厄洛替尼组EGFR野生型109例，151例入组多西他赛组EGFR野生型89例。当不考虑EGFR突变时，两组中位PFS和OS无差别；但对于EGFR野生型患者，厄洛替尼组和多西他赛组PFS分别为1.3个月和2.9个月HR=1.44，P=0.013，两组OS无差别。该研究正面回答了困扰人们很久的一个问题，即对于EGFR野生型晚期NSCLC，二线多西他赛治疗优于厄洛替尼。
如果说DELTA研究入组时对EGFR基因状态未加选择，那么来自中国的CT0806研究则对该问题进行了明确的说明。该项多中心、随机对照Ⅱ期研究共入组157例EGFR野生型晚期NSCLC患者，比较了二线吉非替尼81例和培美曲塞76例的疗效。培美曲塞组PFS4.8个月对1.6个月，HR=0.51，P<0.0001、ORR14.7%对13.3%，P=0.814和DCR61.3%对32.0%，P<0.001均优于吉非替尼，OS数据尚不成熟。该研究更加明确证实，在EGFR野生型晚期NSCLC二线治疗中，培美曲塞优于吉非替尼。
上述两项研究是对EGFR-TKI二线治疗的重新定位，再一次表明对于EGFR突变检测有重要意义。
三、EGFR-TKI疗效预测
EGFR-TKI的敏感指标及疗效预测问题在临床中本已非常明确，但仍有学者进行探索。意大利PROSE研究探索了蛋白质组学检测预测EGFR-TKI的疗效。研究将患者血浆进行MALDI质谱分析，根据8个质谱峰将患者分为VeriStart GoodVS-G或VeriStrat PoorVS-P组。既往研究证实，VeritStrat治疗前分型与EGFR-TKI治疗OS有关，而与化疗无关。PROSE研究目标人群为既往接受一线含铂方案化疗的晚期NSCLC患者，每组患者1∶1随机接受化疗培美曲塞或多西他赛，129例或厄洛替尼靶向治疗134例。其中化疗组97例进行EGFR突变检测，6例突变，而厄洛替尼组93例进行检测，8例突变。PROSE研究是首项完整的前瞻性标志物分层的研究，证实治疗-标志物交互作用。VS-P组患者30%~35%化疗预后优于厄洛替尼，VS-G组患者65%~70%厄洛替尼与化疗生存相似。虽然血浆蛋白质组分型对EGFR野生型或未知的NSCLC二线治疗有指导意义，但对患者血液进行复杂的蛋白质谱分析，其临床应用前景值得怀疑。
FAST ACT2研究是一项在一线吉西他滨/铂类化疗间歇期d15~d28加入厄洛替尼治疗晚期NSCLC的安慰剂随机对照多中心Ⅲ期临床研究。2013年ASCO年会报道了FAST-ACT2研究通过血浆检测EGFR突变的结果，共224例患者的血浆进行了EGFR突变检测，检测方法为cobas EGFR blood test试剂盒，结果显示血浆检测和石蜡组织EGFR突变的阳性/阴性预测值分别为93%68/73和86%130/151，总一致性为88%198/224，血浆检测的敏感性为77%69/90，特异性为96%129/134，血浆EGFR突变阳性患者接受联合治疗的中位PFS为13.8个月，单独化疗为6.1个月。
四、ALK基因重排
ALK基因重排在NSCLC中的意义已为人们熟知，发生率约3%~7%。ALK重排NSCLC患者对克唑替尼crizotinib敏感，ORR为60%，中位PFS为8~10个月，多数患者1~2年内出现耐药，中枢神经系统复发多见。耐药机制有多种，如ALK耐药突变L1196M及旁路替代等。
LDK378是选择性ALK抑制剂，前期研究证实对crizotinib耐药的EML4-ALK基因突变如L1196M、G1269S、G1202R和C1156Y有抑制作用。2013ASCO年会报告的多中心Ⅰ期临床试验，入组131例ALK重排的恶性肿瘤患者，包括123例NSCLC。59例完成剂量爬坡，确定LDK378的最大毒性剂量为750mg一天一次。在88例可评价的NSCLC患者中，ORR为70%，其中64例crizotinib耐药患者的亚组分析显示ORR为73%。LDK378疗效持续时间为7.4个月，78%的疗效维持超过6个月。NSCLC患者中位PFS为8.6个月。最常见的副作用为恶心、腹泻及乏力。研究认为，LDK378对于多种ALK突变阳性的NSCLC有效，包括crizotinib耐药患者，不论其有无耐药突变。LDK378相关的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验即将展开。
五、ROS1基因重排
作为NSCLC的亚群，ROS1受体酪氨酸激酶基因重排对crizotinib敏感，在NSCLC中发生率约为1.7%。2013ASCO年会研究者对crizotinib治疗ROS1重排NSCLC继续进行了补充报告。共有33例ROS1阳性NSCLC患者入组，31例接受crizotinib治疗，在25例疗效可评价患者中，ORR为56%，8周和16周DCR为76%和60%。中位PFS尚未达到，因为60%的患者仍在随访中，6个月PFS率为71%。主要毒副作用是视觉障碍、恶心及腹泻。虽然该研究仍在继续，但足以说明crizotinib治疗ROS1阳性NSCLC有效。
六、BRAF V600E突变型
BRAF V600E突变阳性NSCLC约占NSCLC的1.6%，尤见于腺癌。既往研究表明，V600E突变阳性者预后较差。BRAF激酶抑制剂dabrafenib成功的案例最初见于黑色素瘤的治疗。2013ASCO大会报告了Ⅱ期临床试验BRF113928的中期分析结果。该试验为单臂研究，入组25例Ⅳ期一线化疗进展的NSCLC，BRAF V600E突变阳性，其中12例仍在服药，13例已停药。最初入组的20例患者经疗效确认后ORR为40%，DCR为60%，中位疗效持续时间为84天。最常见的副作用包括关节痛、背痛、头痛、乏力、发热等。该研究首次证实BRAF抑制剂dabrafenib对于BRAF V600E突变型NSCLC有效。这直接导致研究扩大样本量并将该药推向一线治疗。该研究显然引起了人们极大的兴趣。
七、血管抑制剂
Nintedanib为口服血管紧抑制剂，靶向抑制VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFR&alPHa;/β及RET。2013ASCO年会报告的一项Ⅲ期随机对照双盲研究LUME-lung 1入组1313例晚期NSCLC患者，随机接受nintedanib或安慰剂联合多西他赛二线治疗。结果显示，试验组和对照组中位PFS分别为3.4个月对2.7个月P=0.0019，
OS分别为10.1个月对9.1个月P=0.270。亚组分析发现，对于腺癌患者，试验组和对照组中位PFS分别为4.0个月和2.8个月P=0.0193；OS分别为12.6个月和10.3个月P=0.0359。对于鳞癌患者，试验组和对照组中位PFS分别为2.9个月和2.6个月P=0.02；OS分别为8.6个月和8.7个月P=0.8907。该研究最终证实多西他赛联合nintedanib可显著延长患者PFS，并且可显著延长腺癌患者OS。该结果对于肺癌抗血管生成药物来说值得进一步探索。
与LUME-lung 1研究设计相似，多中心随机双盲Ⅱ期临床研究LUME-lung 2对比了nintedanib或安慰剂+培美曲塞二线治疗非鳞癌NSCLC的疗效。但结果似乎并没有那么鼓舞。该研究中期分析发现无效结果后，被提前终止。然而试验组353例和对照组360例PFS分别为4.4个月和3.6个月P=0.04，DCR为61%和53%P=0.039。两组OS和有效率RR无显著差异。
八、热休克蛋白Hsp90抑制剂
Ganetespib是新的二代热休克蛋白Hsp90抑制剂，单药治疗ALK+及BRAF突变NSCLC有效。单药或与多西他赛联合应用耐受性良好。与其他二代Hsp90抑制剂相比，ganetespib视觉损害较小。2013ASCO年会报道的一项Ⅲ期随机对照临床试验GALAXY-1，比较了ganetespib或安慰剂联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC的疗效。结果显示，ganetespib组和对照组ORR为19%和13%；中位PFS为4.5个月和3.2个月P=0.038。研究根据患者确诊疾病晚期的时间分为大于和小于等于6个月两组。重新分析后发现，确诊时间>6个月的患者试验组ORR20%对15%、PFS5.4个月对3.4个月，P=0.0041及OS10.7个月对6.4个月，P=0.0093显著优于对照组。该研究尚未发现明确的标志物，结果尚待进一步证实。
九、NTRK1基因融合
美国科罗拉多大学肿瘤中心德贝勒Doebele教授为中心的研究团队发现，NTRK1基因融合可能是肺癌新的治疗靶标。该研究团队利用第二代测序技术NGS检测了36例EGFR、KRAS、ALK和ROS1“全阴性”的肺腺癌肿瘤组织，并应用荧光原位杂交FISH技术在另一组61例“全阴性”的样本中进行了筛选。对表达新的NTRK1基因融合的细胞进行了转化和药理学抑制分析。结果表明，在2例肿瘤样本中鉴定出含有由NTRK1编码的TrkA激酶结构域的基因融合，包括MPRIP-NTRK1M21；N14和CD74-NTRK1C8；N12融合。实时聚合酶链式反应RT-PCR验证了mRNA的表达和融合部分的确认，FISH分析检测到NTRK1基因相关的断裂5’/3’信号。第3例样本由FISH分析确认。将MPRIP-和CD74-NTRK1克隆并表达于NIH3T3和Ba/F3细胞显示，TrkA激酶结构域激活和转化。利用候选泛Trk抑制剂ARRY-772、-523、-470、CEP-701以及克唑替尼crizotinib处理表达NTRK1基因融合的细胞，降低了融合蛋白的磷酸化，并抑制了细胞的增殖。用克唑替尼治疗含有MPRIP-NTRK1基因融合的患者可导致稍短暂的肿瘤缩小。该研究用NGS或FISH确定了肺腺癌的一种新的基因融合，即NTRK1融合，进一步关于NTRK1融合在肺癌中的发生频率和特征的研究正在进行中。
来源：药品资讯网信息中心
