随着更多有效化疗药物包括靶向药物应用于临床，局部进展期胃癌患者接受新辅助治疗后，出现病变完全缓解的可能性有望增加。由于国内外报道的发生率约2qo~10%不等，多为单中心的回顾性研究，因此难以得到高级别循证医学依据以指导临床实践。本文拟根据近年来的2项大样本回顾性研究，分析该类人群的预后相关因素和综合治疗的决策。
一、完全缓解的定义及判断难度
完全缓解completeresponse指对治疗的应答表现为可见病灶完全消失，根据判读手段，可以分为临床完全缓解 clinical complete respmLse，clinCR及病理完全缓解pathologicalcompleteresponse，pCR。定义虽然简单，但准确判断并非易事。
1.临床完全缓解clinCR clinCR的判读基于实体瘤疗效判断标准，目前国际上通用的判读标准为RECISTI.1response evaluation criteria in solid tumor,RECIST。对CR的综合描述为“所有靶病灶及非靶病灶消失，全部病理淋巴结包括靶结节和非靶结节短径必须减少至<10mm，基线时异常的肿瘤标志物完全恢复到正常值，未出现新发病灶，且4周后进行疗效确认仍维持病变完全消失状态”。
clinCR判读难度来自于残留病灶活性不易准确判断。即便淋巴结短径<10mm，局部残留肿瘤细胞可能仍具活性，反之，即便淋巴结或其他结节的径线仍符合RECIST中病灶描述要求，但可能为治疗后纤维化或瘢痕形成。此时，为了准确从正常组织中辨别局部病灶，推荐对难以判断的局部病灶进行活检，FDC-PET观察局部病灶部位是否存在异常高代谢被当作与活检相似的评估标准，用来对完全缓解进行疗效确认。但是两种手段都存在局限性，FDC-PET对黏液细胞癌或印戒细胞癌等病理类型，或者腹膜播散转移，在治疗基线时亦存在30%以上的“假阴性”，治疗后判断更添难度。而穿刺活检并不能保证病灶部位的准确钳取。基于分辨率和敏感性的局限性，极有可能导致错误的判断为完全缓解。更何况有些部位不易穿刺活检，或者患者因为各种原因不能依从。
因此，除临床实践中采用RECLSTl.1标准进行判断外，临床研究中往往对clinCR进行更明确的限定，以保证不同中心间的判断标准大致一致，例如要求“内镜下活检未见癌细胞，且PET-CT扫描显示局部病灶呈现生理性代谢的SU Vmax摄取，未见新发远处转移病灶”。经过此种限定后，可尽量提高clinCR判读的准确性。
2.病理完全缓解 pCR 局部进展期胃癌患者经新辅助治疗并接受胃癌根治术后，如大体观察无明显肿瘤残余，应在肿瘤区域广泛取样，病理学如未见癌细胞，可报告为pCR，可能表现为细胞完全坏死，纤维增生或瘢痕形成，化放疗后可能出现大的无细胞黏液湖，不能将其认为肿瘤残余。
pCR的镜下判断并不难，但是在国内现有临床医疗配备的条件下，多数医院的病理科医生长期处于高负荷的工作强度下，工作流程不够规范合理，病理科的评价准入制度尚待完善，往往不能保证肿瘤部位的全层连续切片，极大地影响了pCR的判读。
二、胃癌完全缓解的未来判读
众所周知，血液系统肿瘤判断完全缓解既首先判断血液学完全缓解后，还要通过骨髓标本对含有费城染色体的细胞进行计数来监测病人的细胞遗传学缓解，或通过骨髓标本利用分子生物学检测，判断赀城染色体上的遗传物质BCR-ABL或DNA分子是否存在或存在的数量多少，进行分子生物学缓解的判断，后者与预后及生存最直接相关。
在实体瘤中CR判读虽然尚未纳入细胞遗传学及分子生物学标准，但是临床中即便接受根治手术并获得pC的患者仍有可能复发转移，因此依赖于对肿瘤分子生物学及血行转移机制的深入理解，未来完全有可能有必要纳入分子生物学完全缓解的判断，例如根治术后外周血循环肿瘤细胞或肿瘤相关DNA检测要求必须阴性等，最终真正把“治愈”患者甄别出来。
三、胃癌新辅助化疗后，clinCR等同于pCR
基于对临床完全缓解的判断过程，我们知道clinCR理论上绝不等同于pCR，那么实际上两者的一致性或者差别究竟有几何，对我们判断临床治疗决策仍然是重要的。
由于通过药物治疗实现胃癌治愈的可能性微乎其微，只能作为偶然事件处理，目前手术仍然是胃癌可能获得治愈的唯一手段，因此即便是获得clinCR的局部进展期胃癌忠者，仍应推荐其接受根治性手术。事实上，接受新辅助治疗的胃癌患者往往临床分期具有T侵及浆膜，伴有局部淋巴结转移的特点，本身可能即为潜在可切除或不可切除患者，内镜活检对于判断原发病灶残留肿瘤细胞是有帮助的，但对于局部淋巴结的病理活检难度较大。因此，也更加要求患者即便判断clinCR，也仍要接受根治性手术。
Cheedella对MD Anderson癌中心2002-2010年的284例胃食管接合部腺癌 gastroesoPHageal carcinoma，GEC进行了回顾性分析。患者来源于该中心胃肠肿瘤内科预设的前瞻性数据库，所纳入GEC患者均接受了含有放射科医生、放疗科医生、胸部肿瘤外科医生、肿瘤内科医生及消化内科医生的多学科治疗multidisciplinary treatment.MDT团队会诊，基线分期检查包括PET-CT、超声内镜endoscopicultrasonograPHy，EUS及内镜下病理活检，全部患者接受术前放化疗，在基线及治疗后至少两次接受NIDT会诊，并最终接受根治性手术。经伦理委员会批准对该前瞻性数据库进行回顾性分析后，Dr.cheedella排除了接受姑息手术的患者，最终纳入284例GEC患者。
患者术前治疗包括45—50.4Gy放疗，同步化疗方案为口服，静脉氟尿嘧啶类药物联合紫杉烷类或铂类化合物，完成新辅助放化疗5—6周后，再次接受PET-CT及内镜在内的分期检查，符合手术指征者进行根治手术，可能的手术方式为Ivor-Lewis，经胸，经食管裂孔或微创食管切除术。
284例患者中位年龄58.2岁，87.3%为男性，91.9%为腺癌.91.2%为高加索人种，治疗前临床分期参照AJCC6.0版为临床Ⅱ/Ⅲ期患者，但4.9%为Ⅳ期M0可能切除患者。治疗前PET-CT中位SUV值为10.1，治疗后为4.5。经过40.3个月的中位随访时间，35.2%患者已死亡，中位OS为67.4个月，中位RFS为37.0个月，5yOS率为51.7%。
令人吃惊的是，经过PET-CT及内镜下活检判断为新辅助放化疗后clinCR的比例高达76.8% n=218，pCR的比例亦高达24%n=69.69例pCR患者中67例为clinCR者，2例未达clinCR判断标准者，术后病理证实为pCR。clinCR对于pCR预测的敏感性为97.1%，但特异性仅为29.8%。阳性预测值为30.7%，而阴性预测值为96.7%。
既往多项小样本研究报道clinCR的发生率为28%~86%不等，该研究为迄今为止样本量最大的新辅助放化疗后clinCR和pCR数据的回顾性分析，显示了clinCR中69.3%患者未获pCR，因此前者对后者的预测价值有限，不能依据clinCR等其他临床病理因素建立一个pCR预测模型，所有患者均应评估手术可能性，接受根治手术。
该研究虽然纳入的仅为GEC，但是病理类型几乎均为腺癌，仍然可以作为我国胃或胃食管接合部腺癌新辅助治疗后预测病理完全缓解的重要参考依据。术前同步新辅助放化疗虽然并非我国常规临床实践，目前多数患者接受新辅助化疗为多，但对于获clinCR病例的pCR可能性评估应该是一致的。因此，该数据有利于肿瘤内外科医生与患者及家属交流手术的必要性和时机。
四、胃癌新辅助治疗后，pCR等同于治愈
如果clinCR不等同于pCR，那么pCR是否等同于治愈。基于pCR的判断为根治术后的病理学判断标准，多年来我们设想能够获得pCR患者属于化疗敏感者，经新辅助化疗后原发灶及淋巴结获得病理完全缓解，潜在的远处微小转移理应也获得病理完全缓解，又已完成根治性手术，从理论上推断该人群应该已获治愈，最多参照围手术期治疗模式继续进行术后辅助化疗就可以实现治愈了，但事实是否如此呢？Memorial Sloan-Ketlering Cancer Center MSKCC的RC Fields教授纳入2676名患者的数据分析再次给予了“No”的回答。
同Cheedlla研究的纳入患者过程相似，为对前瞻性数据库的回顾性分析，该数据库来源于1985-2009年的5项前瞻性研究，但回顾性分析时除外了Siewert I型GEC患者，患者基线行PET-CT仅为选择性，术前治疗手段包括放化疗同步或单纯化疗，化疗方案包括ECF/Mecf，伊立替康/顺铂，或含紫杉类方案等。手术方式包括D2根治术、食管胃胸腹联合手术或尽可能保留脾脏的近段胃大部切除手术等。分析显示，在714例接受新辅助治疗患者中，获得pCR者为60例10%。单因素分析显示，术前中位体重指数BMI 28、男性、肿瘤部位于胃食管接合部、术前接受放疗及化疗方案为pCR的相关因素，在化疗方案中，含紫杉类方案获pCR者为41%，而铂类为基础者为22%。
我国国内对于新辅助治疗后获pCR发生率略低，约3~5%，其中病变部位多位于胃窦/胃体，术前新辅助放疗进行少等可能为主要原因。但由于缺乏系统性数据库的长期规划及构建，患者的长期随访资料往往不完整，未能提供中国新辅助化疗胃癌人群中pCR病例的远期生存数据。
在Fields报道中，患者获pCR后，根据临床医生的抉择接受术后辅助治疗，多数进行了辅助化疗。复发的确认需要影像学和或病理组织学确认，并报道了复发模式，如局部复发、远处转移或腹腔种植转移等。首先令人意外的是，尽管总体比较，60例pCR患者的OS及DFS明显优于其他549例非pCR患者，但如果把非pCR患者以病理分期归为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期，前两者的生存曲线与pCR者几乎重叠，而只有新辅助治疗后病理分期仍为Ⅲ期者才显示较差生存优势，大概提示只要新辅助治疗有效者生存预后就较好，是否pCR并无特别生存优势；令人意外的第二点是，在60例获pCR患者中，14例23%于术后5年内复发转移，6例43%为局部或腹腔内复发，8例57%为远处转移，5例36%为脑转移，而非pCR患者中，仅有4%患者发生脑转移，两者差别具有统计学意义。5例pCR后脑转移患者预后相差较大，除1例合并肝转移外，其余4例均为单发脑转移，2例在2个月内死亡，2例在1.5~2年内死亡。
pCR后非但不等于治愈，5年内复发几率高达36%，甚至脑转移发生率大大高于非pCR人群，这究竟是偶然现象，还是在pCR背后隐藏者我们所完全不了解的生物学信息。在获知患者治疗后达pCR后，肿瘤科医生及患者家属在欣喜之余，是否心底仍然隐隐不能放下疑虑，对该类人群的复发转移监测是否应该超越常规的影像学检测手段，进行外周血肿瘤相关DNA或循环肿瘤细胞的检测？这些都是临床医生现在难以回答的问题，但是毋庸置疑的是，pCR不等同于治愈，同样需要严密的术后监测，甚至更加需要肿瘤内、外、放疗科、病理科及转化医学科学家的通力合作。
五、对晚期胃癌治疗模式的影响
局部进展期胃癌的治疗用药经验来自于晚期胃癌患者，但转移性胃癌患者往往不适宜接受局部病灶切除以判断pCR。随着治疗药物疗效不断提高，临床上也可以见到更多clinCR患者，这类人群是否彻底放弃根治性治疗的机会？是否存在姑息性手术的可能？或者如何安排放疗等根治性局部治疗手段？例如1例诊为胃食管接合部腺癌伴2个可切除肝转移灶的中年男性患者，有无可能在接受诱导化疗控制疾病进展后，采用积极的局部治疗手段，包括原发灶同步放化疗和肝脏局部治疗，如果判断预后很好，是否可以采取更加积极的肝转移灶切除手术。临床实践中对上述问题的解答依赖于对患者整体生物学行为的判断，目前更多依赖于医生经验，收集局部进展期胃癌患者治疗后获pCR者的生物学信息，建立相应的pCR预测及生存预后预测模型，将有助于转移性胃癌患者的综合治疗安排。
总之，治疗后获得clinCR是患者对治疗应答较好的表现，但仍需要积极接受手术，取得患者及家属的知情同意深入理解疾病转归十分重要；治疗后获得pCR提示患者对治疗的近期反应较好，但并不意味着长期存活，该人群也必定不是单一人群，预后较好与较差者都存在，除坚持常规复查外，临床实践呼唤转化医学对该类人群进行分子生物学信息的深入分析，和对肿瘤生物学行为进行解释描述，以真正实现个体化治疗。
来源：药品资讯网信息中心
