因为神经上的肿瘤，她差点失去左手…能等到新药吗？

来源：药明康德

布莉安娜·沃登（Brianna Worden）是一名21岁的年轻女孩。但凡见过她的人，都会对她阳光般的笑容留下很深的印象。2013年，布莉安娜当选为“纽约国际青年小姐”（Miss Teen New York International）。颁奖典礼上，她大方地展露着自己的左臂——这是一条布满异常增生，手肘肿胀无比的左臂。还是个孩子时，布莉安娜差点失去这条胳膊。

图片来源：儿童肿瘤基金会授权使用

“我们只能切了它”

布莉安娜刚出生时，她的母亲就发现自己的女儿身上多有胎记，左臂上还有一个小隆起。很快，隆起的数量从一个变成了三个，变成了更多。着急的父母寻遍了附近所有的医生，甚至驱车两小时前往其他大学就诊，寻找病因。然而他们等来的，却是一纸噩耗：神经纤维瘤病（neurofibromatosis）。

从医学上看，神经纤维瘤病是三种罕见疾病的统称，即1型神经纤维瘤病（NF1）、2型神经纤维瘤病（NF2）、以及神经鞘瘤（schwannomatosis）。它们背后的致病基因突变虽各有不同，但疾病的症状却多为相似——患者的神经上会长出肿瘤，影响正常的功能。这种疾病以其“难以预计”的特性闻名，且会随着时间推移不断恶化。手术虽然是仅有的少数几个治疗选择之一，却也有种种让人不愿去细想的问题：这些肿瘤血管丰富，手术往往会造成大出血。而且这些肿瘤与神经紧紧交织在一起，切除肿瘤，就意味着伤及神经，也就意味着可能永远失去对这一部分身体的控制。

每3000名新生儿里，就有1名神经纤维瘤病患者（图片来源：儿童肿瘤基金会授权使用）

直到现在，我们也没有一款能有效治疗神经纤维瘤病的药物。这也就不难理解，在对布莉安娜进行诊断后，医生们为何显得无能为力。“救救我们的孩子”，布莉安娜的母亲记得当时如何向医生苦苦哀求。“我们只能切掉她的手臂”，医生们无奈地回答。

最珍贵的东西

考虑到布莉安娜的整个左半身都有神经纤维瘤的痕迹，仅仅切除手臂连“治标”都谈不上。她的父母最终选择了保守治疗，这也意味着需要投入大量时间和精力对女儿进行呵护与照料。

为了控制左臂的病情，布莉安娜依旧开了好几次刀。尽管手术切除了不少肿瘤，却也给她留下了严重的后遗症。这是一种叫做“复杂局部神经痛”的现象，出现的原因在于其神经对外界的刺激过度敏感。即便是穿着的衣物，滴下的汗滴，甚至是吹过的微风，都会给她带来巨大的痛苦。

布莉安娜向记者展示她的“S形”脊柱（图片来源：儿童肿瘤基金会授权使用）

然而，这还远不是最终的考验。当肿瘤出现在布莉安娜的脊椎上时，这家人知道，决定命运的时刻到来了。由于肿瘤的压迫，布莉安娜的脊椎先是向一侧弯曲，随后又向反方向折了回去，变成了一个“S形”。脊椎内，她的脊髓正受着常人难以想象的挤压。

医生们告诉布莉安娜的家人，如果不进行手术干预，她很有可能会瘫痪。而如果接受了手术干预，她同样很有可能会瘫痪。“医生说这场手术成功的几率只有一半，我们该怎么办？” 布莉安娜的母亲回忆道。

“妈妈，我还有机会能站起来，我们做这个手术吧。” 布莉安娜说道。

布莉安娜被推入了手术室。外科医生们锯开了她的肋骨，切掉了一部分脊椎骨，好让她的脊髓有足够的生长空间。随后，他们又对脊椎进行了矫正。漫长而复杂的手术，一度让布莉安娜的心脏停止跳动。那一刻，她的父母都觉得快要失去自己的女儿了。幸好，医生最终抢救回了她的生命。

布莉安娜的体内留有大量手术的痕迹（图片来源：儿童肿瘤基金会授权使用）

经历了手臂的剧痛，挺过了脊椎手术，布莉安娜最担心的，却是失去自己的声音。在另一场手术中，医生们要将一根管子插入她的气管，而代价是“可能让声带瘫痪”。“你可能再也不能正常说话或唱歌了”，医生们这样说道。她幸运地躲过了这一劫，但回想起来，对热爱生活的布莉安娜来说，活着却无法发出声音，远比可能致命的脊椎手术更可怕。

联系所有人的平台

布莉安娜所受的那么多苦痛，反映了神经纤维瘤病这一疾病领域的巨大未竟医疗需求。早在上世纪90年代，人们就已经发现了导致神经纤维瘤的突变基因。然而快30年过去了，除了手术，我们依旧急缺其他治疗选择。

幸好，患者家庭、公益组织、以及医药企业从未放弃对这一疾病的征服。其中，成立于1978年的儿童肿瘤基金会（Children’s Tumor Foundation）在患者教育和新药推进上扮演了重要的角色。在药明康德内容团队的一次专访中，该基金会的主席Annette Bakker博士介绍说，他们的主要职责是将患者群体、医药公司、学术界、监管部门联系起来，以求更快带来首个治疗神经纤维瘤病的新药。

帮助他们完成工作的，是一个叫做Synodos的平台。它将患者与科学家们联系到了一起，在论文尚没有公开发表之际，就把数据进行分享。在这些数据的不断积累下，儿童肿瘤基金会已经建立了一个综合性的药物发现与开发管线。“建立Synodos的三年内，我们就带来了两个临床候选药物，开发了全新的动物模型，产生了许多对新药发现富有意义的数据，并将来自不同领域的人联系到了一起，” Bakker博士说道：“这给整个神经纤维瘤病领域带来了变革。”

儿童肿瘤基金会的主席Annette Bakker博士（图片来源：儿童肿瘤基金会授权使用）

通过给神经纤维瘤病领域里的每一个人提供足够的信息与资源，并主动承担研发风险，儿童肿瘤基金会很快就取得了一系列进展。“研究显示抑制MEK能够在动物模型里缩小丛状神经纤维瘤，我们为研究提供了早期资助。” Bakker博士补充说道。

而MEK抑制剂，有望成为神经纤维瘤病患者迎来的首款新药。

历史性的突破

2019年4月，一则喜讯传来：知名药企阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）宣布，其联合开发的MEK抑制剂selumetinib获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定，有望用于治疗1型神经纤维瘤病患者。

Selumetinib的分子结构式（图片来源：Anypodetos [CC0]）

菲利普（Philip）是生活在阿拉巴马州的一名男孩，他参与了这款药物的临床试验。和很多儿童一样，他对打针吃药有着天生的排斥，但他别无选择——菲利普的神经纤维瘤出现在他的颈部，贸然手术可能会永久损害他的吞咽能力。2015年，selumetinib正在美国国立卫生研究院进行临床试验，而菲利普则幸运地成为了受试者之一。

对于菲利普的家人来说，selumetinib就像是现代医学施的魔法。一年后，菲利普的肿瘤体积缩小了36%。在他微笑的时候，你很难看出原本肿瘤存在的痕迹。

在菲利普身上，selumetinib带来了魔法般的效果（图片来源：儿童肿瘤基金会授权使用）

菲利普的故事不是个例。在selumetinib的1期和2期临床试验中，均有超过70%的患者出现了部分缓解，肿瘤缩小幅度超过20%。疗效最好的一些患者，肿瘤体积缩小幅度高达52%！此外截止到2018年的数据统计时，大部分患者的临床缓解持续时间超过了半年。

“这些令人振奋的结果促进了一系列临床试验，目前在临床实验中的MEK抑制剂有7-8款，” Bakker博士说道：“在过去几年里，我们也看到了神经纤维瘤病临床试验的大量增加。五年内，这些临床试验的数字就翻了3倍。”

挑战依旧存在

积极的进展面前，挑战依旧存在。Bakker博士指出，在神经纤维瘤病上，挑战主要来自三个方面。第一个挑战是“教育”：神经纤维瘤病是一种罕见病，很多人也许根本都没听说过它的名字，何谈意识到它给患者带来的深刻影响？“因此，儿童肿瘤基金会首先要解决的，是缺乏认知的问题。”她说道。

第二个挑战来自资金。在治疗神经纤维瘤病方面，业内目前涌现出了许多不同的新想法，但最终能得到资助和检验的想法数量有限。在Bakker博士看来，我们需要找到新的资金来源，不断推动创新，把更新更好的药物带给患者。而为了达到这个目标，仅靠慈善家的捐款是远远不够的。

治疗神经纤维瘤病的研究经费已经超过了1亿美元，但这依然不够（图片来源：参考资料[2]）

最后一个挑战在于临床前动物模型的获取。目前，这些动物模型大多集中在学术界。为此，Bakker博士呼吁学术界和医药行业要更多地开展合作，进行药物测试。然而，这些科研机构往往不具备大规模药物筛选的能力。“使用更好的商业模型来加速临床前药物的测试，便成为了紧要的事。”Bakker博士总结道。

后记

今年6月，包括布莉安娜在内，FDA迎来了6名特殊的访客。他们都是神经纤维瘤病患者。在FDA参与新药审评的工作人员面前，他们各自介绍了自己的求诊与治疗之旅，将患者所面临的痛苦与障碍展现出来，让FDA的官员们通过与患者的第一手接触，了解到了他们的未竟医疗需求。

患者与监管部门的有效沟通，能够推动药物的开发（图片来源：儿童肿瘤基金会授权使用）

对布莉安娜来说，故事的美好结局还远没有到来。今年7月，她在网上公布了她的最新病情：自诞生起就陪伴她的左臂肿瘤继续着生长，带来的重量负担逐渐损害到了的她的肩膀与手臂的骨头。她的手臂也已经失去功能，无法正常使用。不幸的是，已经经历了太多手术的她，只剩下了化疗这一个选择。

在全世界范围内，像布莉安娜这样的患者还有很多。虽然神经纤维瘤病是个小众的疾病，但对于每一名不幸患者来说，它就是不可选择、必须面对的人生。我们期待能早日见证治疗神经纤维瘤病的新药问世，造福这些病患。

参考资料：

[1] Towards the Realization of a Dream： Ending the Rare Disease Neurofibromatosa， a Conversation with the Children’s Tumor Foundation’s President Annette Bakker， Ph.D。， Retrieved October 16， 2019， fromhttps：//wxpress.wuxiapptec.com/towards-the-realization-of-a-dream-ending-the-rare-disease-neurofibromatosa-a-conversation-with-the-childrens-tumor-foundations-president-annette-bakker-phd-2/

[2] Salvatore La Rosa et al。， （2019）， Delivering on the Vision of Bench to Bedside： A Rare Disease Funding Community Collaboration to Develop Effective Therapies for Neurofibromatosis Type 1 Tumors， bioRxiv， DOI： https：//doi.org/10.1101/552976

[3]My Chemo Journey， Retrieved October 16， 2019， fromhttps：//www.gofundme.com/f/1pi2bvwfk0

[4]Patients Help FDA Understand Life with NF， Retrieved October 16， 2019， fromhttps：//www.ctf.org/news/patients-help-fda-understand-life-with-nf