《自然》重磅：肝癌治疗有望迎来新突破

来源：学术经纬微信公众号

今日，《自然》杂志在线发表了一项重量级的研究：由上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所覃文新课题组与荷兰癌症研究所Leila Akkari课题组、René Bernards课题组共同领衔的一支团队带来了一种治疗肝癌的全新组合疗法，并在小鼠实验中取得了可喜的抗肿瘤结果。如果能在人类患者中得到重复，无疑将为肝癌的治疗带来变革。

众所周知，中国是一个肝炎大国。而一旦没有得到及时的诊疗，肝炎很容易引起肝硬化，进而发展为肝癌。也正是因为这个原因，中国的肝癌发病率居高不下。在男性中，肝癌已是第三大高发的癌症，仅次于肺癌与胃癌。

与较高的发病率形成鲜明对比，肝癌的治疗并不乐观。如果癌症扩散到了周边的淋巴结，就只有一成肝癌患者能够活过5年。而当癌症进一步扩散到其他器官后，5年生存率更是只有3%。现有得到FDA批准的肝癌疗法，和安慰剂相比，也只能把中位生存期延长不到3个月。对于想要活下去的肝癌患者来说，这样的改善只能说是杯水车薪。

抗癌疗法也需要组合拳（图片来源：Pixabay）

为了改变这一无情的现状，科学家们也在拼命开发新型的肝癌疗法。其中，一种组合疗法的思路吸引了不少关注。这种思路就好像是拳击里的组合拳一样，一拳挥出让对方露出破绽，再对着这个破绽迅猛打出下一拳，以求击倒对方。

在这项研究里，科学家们同样向癌细胞连续挥出了两拳。首先，他们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在肝癌细胞内进行了筛选，并找到了38个对癌细胞增殖有关键作用的基因。进一步的筛选，则让一个叫做CDC7的蛋白浮出水面，它是一种与DNA复制有关的激酶。研究人员们发现，在带有TP53突变的肝癌细胞中，倘若再同时抑制CDC7的功能，就可以让这些肝癌细胞陷入“衰老”（senescence）状态。

通过药物（XL413）抑制CDC7的活性，可以特异性地促进一些肝癌细胞陷入衰老中（图片来源：参考资料[1]）

有意思的是，出现“衰老”的细胞有着一系列明显的细胞特征，譬如细胞复制出现停滞，细胞凋亡受到抑制，不断分泌促炎症分子等。让癌细胞变得衰老，可谓是一把双刃剑。一方面，这些癌细胞不会再复制，从而避免了危害了进一步扩大。但在另一方面，这些癌细胞也不会出现细胞凋亡，不容易被清除。

既然这些癌细胞不会主动凋亡，我们推它一把不就得了？事实上，随着抗衰老领域的兴起，科学家们早已开发出了一系列针对衰老细胞的疗法。就在上个月，药明康德内容团队还报道了首个成功清除衰老细胞的人体试验结果。换句话说，要针对衰老细胞，我们有的是办法。

于是在这些衰老细胞中，研究人员们又进行了一轮药物筛选。其中，一种叫做sertraline的抗抑郁药显示出了良好的特异性。它对正在增殖的细胞影响甚微，却能诱导衰老癌细胞出现细胞凋亡。后续的研究发现，它的作用机制与mTOR通路有关。

组合拳（紫色）取得了令人欣喜的抗肿瘤效果（图片来源：参考资料[1]）

由于sertraline还有抗抑郁的效果，所以不能在人体内大剂量的使用。为此，研究人员们找到了另外一些mTOR抑制剂，它们同样能诱导衰老的癌细胞出现细胞凋亡。值得一提的是，在小鼠实验中，这些药物也取得了良好的抗肿瘤效果。当同时使用CDC7抑制剂（让癌细胞变得衰老）和mTOR抑制剂（清除衰老细胞）后，小鼠的肿瘤生长得到了明显的抑制，小鼠也能活得更久。而且，这种组合疗法在小鼠中的效果，还超过了现有获批的肝癌疗法！

正如这篇论文的标题所言，该组合疗法先诱导肝癌细胞出现软肋，再对其发起针对性的攻击。小鼠研究结果，也从概念上验证了这套“组合拳”的可行性。如果能在人类试验中得到重复，将可能为大量无药可治的肝癌患者带来生的希望。

参考资料：

[1] Cun Wang et al。， （2019）， Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer， Nature， DOI： https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1607-3